Der passionierte Vielflieger Ryan Bingham (George Clooney) ist 322 Tage im Jahr in der Luft oder in Airport-Hotels. Seine Aufgabe dort: Mitarbeiter möglichst schonend über Ihre Entlassung zu informieren. Seine menschliche Seite wird schließlich geweckt als er die Geschäftsfrau Alex (Vera Farmiga) kennenlernt. Gleichzeitig gerät sein Berufsleben aus den geordneten Bahnen, denn Absolventin Natalie (Anne Kendrick) kann seinen Chef Craig (Jason Bateman) davon überzeugen, in der Firma Modernisierungen durchzusetzen, die Ryan künftig an den Schreibtisch fesseln würden...