Wo Marmaduke (Christian Ulmen) auftaucht, herrscht Chaos. Die verspielte, riesige Dogge der Familie Winslow ist so ungeschickt, dass niemals Ruhe einkehrt. Als Familie Winslow mit dem Hauskater Carlos (Blent Ceylan) im Gepäck nach Kalifornien umzieht, wittert Marmaduke seine große Chance: Endlich will er zu den angesagten Jungs und Anführern gehören. Aber neue Freunde zu finden, ist gar nicht so einfach!